Группа учёных Московского университета совместно с партнёрами в рамках Передовой инженерной школы МГУ синтезировала новые гибридные азольные соединения. Они послужат основой для создания отечественной платформы противогрибковых препаратов. Об этом сообщили в пресс-службе МГУ.
Группа специалистов разработала и изучила серию молекул, направленных на борьбу с устойчивыми грибковыми инфекциями, в том числе с инфекциями, вызванными Candida spp. и другими значимыми патогенами. В ходе лабораторных исследований часть соединений продемонстрировала высокую активность, в том числе против проблемных штаммов Candida auris. Наиболее перспективные кандидаты уже проходят доработку для повышения их водорастворимости, что откроет путь к доклиническим испытаниям отечественных антимикотиков.
Грибковые инфекции остаются серьёзной медицинской проблемой, и их значимость продолжает расти из-за распространения устойчивых штаммов. Особую тревогу вызывает Candida auris – новый дрожжевой патоген, впервые описанный в 2009 году. За короткий срок C. auris распространилась по всему миру и стала причиной вспышек в медицинских учреждениях. Этот грибок отличается высокой устойчивостью к окружающей среде и способен быстро передаваться между пациентами с ослабленным иммунитетом. Всемирная организация здравоохранения признала Candida auris патогеном критического приоритета.
Многие штаммы C. auris не поддаются лечению стандартными препаратами. По данным сети лабораторий CDC за 2022–2023 годы, 95% клинических изолятов C. auris в США оказались устойчивы к флуконазолу – одному из основных средств первой линии для лечения кандидозов. Это значительно ограничивает терапевтические возможности.
Ещё одной группой опасных грибковых возбудителей являются Mucorales, вызывающие мукормикоз. Это редкая, но тяжёлая инвазивная инфекция, чаще всего поражающая пациентов с иммунодефицитом. Мукормикоз быстро прогрессирует и может затрагивать носовые пазухи, лёгкие, кожу и другие органы. Лечение обычно включает системную противогрибковую терапию и хирургическое вмешательство для удаления поражённых тканей. По данным CDC, смертность от мукормикоза может превышать 50%.
Основой разработки является идея гибридных молекул. Эти соединения содержат азольный фрагмент, который взаимодействует с ферментом CYP51 – ключевой мишенью противогрибковой терапии. Дополнительные структурные элементы и линкеры позволяют точно настраивать свойства молекулы, включая её способность связываться с мишенью, активность против различных видов грибов, растворимость и потенциальную токсичность.
В рамках исследования команда провела виртуальный скрининг и молекулярное моделирование ингибиторов CYP51, что позволило синтезировать более 100 новых гибридных производных. Результаты биологических испытаний показали, что активность этих соединений сильно зависит от структуры линкера и гетероциклического фрагмента. Некоторые из соединений продемонстрировали выраженное противогрибковое действие против Candida spp., включая клинически значимые и устойчивые штаммы, а также против дерматофитов. В лабораторных тестах некоторые из этих соединений оказались более эффективными, чем коммерческие зарубежные препараты.
В настоящее время отдельное направление работы направлено на повышение водорастворимости наиболее перспективных соединений. Для этого исследователи разрабатывают фосфатные производные и комплексы с циклодекстринами по принципу «гость–хозяин». Этот подход может улучшить фармацевтические свойства молекул и упростить процесс создания лекарственных форм.
«Наша задача – не просто получить еще один аналог известного азольного препарата, а создать платформу, которую можно направленно оптимизировать под устойчивые штаммы и будущие доклинические требования. Мы объединяем рациональный дизайн, компьютерное моделирование, синтез и биологические испытания, чтобы быстрее переходить от идеи к молекуле-кандидату», – рассказал Александр Руденко, младший научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ.
Старший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ, профессор Игорь Левшин, подчеркнул значимость поиска оптимального баланса между эффективностью, растворимостью и безопасностью противогрибковых препаратов. В настоящее время коллектив исследователей переходит от лабораторных соединений к кандидатам с потенциалом для доклинических испытаний. Это особенно актуально для российской платформы антимикотиков, где необходимы не только мощные молекулы, но и прозрачные технологии их производства, масштабирования и последующей регистрации. Результаты работы опубликованы в журнале Pharmaceuticals.
Проблему устойчивых грибковых инфекций решают не только в МГУ. Как рассказывала интернет-газета «ЖУК», пермские учёные синтезировали новые химические соединения, эффективность которых против грибковых инфекций в 16 раз превышает показатели распространённого лекарственного препарата. Новые соединения успешно борются с инфекциями, устойчивыми к стандартным препаратам.