Учёные создали модель, которая позволяет точно предсказывать и настраивать порог срабатывания молекулярных переключателей на основе четырёхцепочечных мотивов ДНК, чувствительных к кислотности среды. Об этом сообщили в пресс-службе Российского научного фонда.
Наноустройства, меняющие свою структуру в зависимости от уровня кислотности, находят применение в разработке противоопухолевых препаратов, систем доставки лекарств и биосенсоров. Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Analytical Chemistry, посвящено этим перспективным молекулам.
В медицине, биотехнологиях и материаловедении высоко ценятся молекулы-переключатели, изменяющие свои свойства в ответ на изменения в окружающей среде. В частности, молекулы, реагирующие на кислотность, могут быть использованы для адресной доставки лекарственных средств и создания противоопухолевых препаратов, поскольку кислотность в здоровых тканях и опухолях различается.
Учёные выяснили, что к изменениям кислотности среды чувствительны особые комплексы ДНК, состоящие из двух компонентов: G-квадруплекса и i-мотива. Эти последовательности способны формировать объёмные структуры, напоминающие бочонки, из четырёх параллельных цепей. В кислой среде i-мотивы собираются в такие структуры, в то время как в нейтральных и щелочных условиях они расплетаются и соединяются с G-квадруплексами вдоль всей длины, подобно застёжке-молнии.
Исследователи из Санкт-Петербургского государственного университета разработали способ управления чувствительностью этих ДНК-переключателей к кислотности. Были созданы два типа переключателей: в первом G-квадруплекс и i-мотив соединены короткой нитью ДНК, а во втором — полностью независимы. В нейтральной и щелочной среде оба типа комплексов имеют вид застёжки-молнии. Однако в кислой среде первый тип преобразуется в два «бочонка», соединённых перетяжкой, а второй — в два отдельных «бочонка».
Свойства переключателей первого типа можно регулировать, изменяя длину нити между G-квадруплексом и i-мотивом. При увеличении длины нити «застёжка-молния» легче разрушается и превращается в два связанных «бочонка» даже при небольшом изменении кислотности.
Кроме того, прочность связи между G-квадруплексом и i-мотивом можно контролировать, внося в структуру «молнии» несовместимые зубцы. Если «молния» устойчива, для её «расстёгивания» требуется высокая кислотность. Если же количество подходящих зубцов уменьшено, то и кислотность должна быть ниже.
Таким образом, учёные экспериментально выяснили, как изменять структуру ДНК-переключателя для повышения или понижения уровня кислотности, при котором он активируется, с точностью до десятых долей единицы. На основе этих данных была разработана модель, описывающая процессы сворачивания и разворачивания структур. Эта модель позволит исследователям создавать ДНК-переключатели с заданными свойствами.
«Описанные нами принципы конструирования ДНК-переключателей в перспективе позволяют создавать умные лекарства, которые активируются только в кислой среде опухоли, биосенсоры с настраиваемой чувствительностью и молекулярные логические устройства. В дальнейшем мы планируем применить наши разработки для создания нанолекарств, которые реагируют и на другие важные биологические показатели, например, концентрацию глюкозы или билирубина», – рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Пётр Соколов, кандидат физико-математических наук, доцент кафедры молекулярной биофизики и физики полимеров физического факультета СПбГУ.
Исследование поддержано грантом Российского научного фонда. РНФ создан в 2013 году по инициативе Президента России и поддерживает значимые фундаментальные и прикладные исследования. С 2014 года фонд поддержал 29 тысяч проектов на общую сумму 303 миллиарда рублей.
Генетические исследования помогают не только создавать умные лекарства, но и открывать новые болезни. Как рассказывала интернет-газета «ЖУК», международная группа учёных выявила ранее неизвестное генетическое заболевание. Оно вызывает у подростков преждевременное старение, тяжёлые когнитивные нарушения и потерю двигательных навыков. Редкая мутация превращает клетки в «зомби» и мешает мозгу нормально развиваться.